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2016/09/24

RIDUZIONE DI TESTOSTERONE NEL FETO E MANCATA MASCOLINIZZAZIONE DA FTALATI IN GRAVIDANZA



Diesteri di 1,2-benzendicarbossilico acido (acido ftalico), comunemente noti come ftalati, sono sostanze chimiche artificiali ampiamente utilizzate nell'industria e nel commercio. Questo gruppo di sostanze chimiche artificiali ha un ampio spettro di applicazioni industriali con una vasta gamma di prodotti di consumo, come pure nel settore alimentare e in applicazioni mediche.

L'articolo di Swan et al (2005) nel numero di Environmental Health Perspectives aveva già riaperto la questione del ruolo di questi interferenti endocrini (ftalati) quando vengono "assunti" durante la gravidanza e di come vanno ad incidere sulla differenziazione sessuale nel feto maschio.

Già ampiamente dimostrato sui roditori, ora Swan riporta con uno studio su 145 bambini in età prescolare, che quando le concentrazioni di due ftalati comuni - di (2-etilesil) ftalato (DEHP), e dibutilftalato (DBP) -  nelle urine di madri in gravidanza sono elevati i loro figli hanno riduzione di androgeni ( testosterone ) tale da modificare le loro attitudini maschili di gioco e di comportamento.
Questo vuol dire essere riusciti ad unire la relazione fra la sindrome di disgenesia testicolare (TDS) e la diffusa esposizione degli esseri umani a vari ftalati.

Il TDS può essere visto come un disordine di differenziazione sessuale (cioè mascolinizzazione). Una caratteristica integrante dell'ipotesi TDS è una disfunzione ormonale del testicolo fetale, in particolare, ridotta produzione di testosterone (Sharpe e Skakkebaek 2003). Il testosterone è in gran parte responsabile di trasformare il feto in un maschio,



TDS si riferisce comunque ad un insieme di disturbi di neonati,o di giovani maschi (al. Skakkebaek et 2001).

Questi disturbi comprendono il criptorchidismo (testicolo maldescente) e ipospadia, le due malformazioni congenite più comuni nei neonati (2-4% e 0,3-0,7% di incidenza, rispettivamente), il cancro delle cellule germinali del testicolo, e bassa conta degli spermatozoi.

Il basso numero di spermatozoi colpisce circa il 20% dei giovani in molti paesi europei (Jorgensen et al., 2002), mentre il cancro del testicolo è il tumore più frequente di giovani, e la sua incidenza è aumentata progressivamente negli uomini caucasici negli ultimi 50 anni o altro (al. Richiardi et 2004).

Lo sviluppo del cervello fetale è strettamente regolato dal sistema endocrino materno (Moore e Persaud 2003). Ftalati e altre sostanze chimiche endocrino possono perturbare l'equilibrio ormonale e interrompere lo sviluppo del cervello fetale (Zoeller e Crofton 2000).

Ftalati e testosterone


Sino all'ottava settimana di gestazione il cervello è sempre femminile. Per natura infatti la femmina è la struttura tipo da cui si svilupperanno entrambi i generi.
All'ottava settimana il cromosoma y del maschio dispone l'ondata testosteronica, un vero bagno ormonale che condiziona la formazione dei collegamenti fra neuroni. I testicoli infatti iniziano a funzionare a circa 8 settimane di gestazione e, mentre sono incerte le date, il testosterone sembra essere elevato nel feto di sesso maschile da circa  8-24 settimane di gestazione (Reyes et al, 1973;. Smail et al. , 1981).

L'arrivo del testosterone determina il cambiamento, una sorta di killer selettivo che determina la morte cellulare di alcune aree cerebrali e ne sviluppa altre.
Il testosterone è un mediatore essenziale; se le azioni antiandrogeni di ftalati riducono la sua secrezione da parte del feto, la differenziazione sessuale del cervello può essere modificata.

Swan ha ipotizzato che gli ftalati possono abbassare la produzione di testosterone fetale durante una finestra critica dello sviluppo - entro l'ottava e 24esima settimana di gestazione, quando i testicoli iniziano a funzionare - alterando in tal modo il cervello nella differenziazione sessuale.
Swan et al. (2005) mostrano un'associazione tra l'esposizione materna e ftalato AGI nei ragazzi e che i ragazzi con un AGI minore avevano una più alta incidenza di criptorchidismo e ridotte dimensioni del pene, se confrontato con i ragazzi con un più alto AGI, è coerente con una riduzione anomala dei livelli di testosterone.

Per approfondire la questione, i ricercatori hanno ricontattato le madri del campione SFF e hanno chiesto loro di compilare un questionario di ricerca, chiamato Inventory in età prescolare Attività (PSAI), per i loro bambini dai 3 1/2 ai 6 1/2 anni. Il PSAI è progettato per discriminare il comportamento del gioco all'interno  tra i sessi, e in passato ha dimostrato di riflettere le proprietà di interferente endocrino di altre tossine, come i PCB e le diossine.

Una indicazione che i cuccioli  esposti a ftalati sono "sotto mascolinizzati" è tale da presentare una riduzione della distanza anogenitale (AGD) (Ema e Miyawaki 2001; grigio et al 2000;.. Mylchreest et al 2000; Zhang et al 2004).. AGD nei ratti maschi normalmente è circa il doppio che nelle femmine, e una differenza di sesso simile è evidente negli esseri umani (Salazar-Martinez al. Et 2004). Questa differenza è un riflesso diretto di azioni che stimolano la crescita di androgeni, come il testosterone, sul perineo nella vita fetale; è quindi un indicatore del livello di azione androgeni nel feto e quindi del processo di mascolinizzazione. Ridotto AGD = ridotto i livelli di androgeni o azioni.
Anogenital Distance and Phthalate Exposure: Swan et al. Respond
Riassumendo i dati di Swan et al. (2005) e Swan (2008) supportano l'ipotesi che negli esseri umani, l'esposizione materna agli ftalati, soprattutto DEHP, abbassa la produzione di testosterone fetale e si traduce in mascolinizzazione incompleta del tratto genitale, con un conseguente AGD accorciato così come incompleta discesa testicolare e più piccole dimensione del pene. Questi dati suggeriscono che lo stesso processo potrebbe plausibilmente influenzare cervello differenziazione sessuale e la sua espressione in comportamenti dimorfismo sessuale.
Lo studio dell'Università di Rochester Medical Center-guidato è pubblicato nel Journal of Andrologia.

Il DEHP, che rimane tuttora lo ftalato più utilizzato in Europa, è una nota tossina per il sistema  riproduttivo,  interferendo  con  lo  sviluppo  dei  testicoli  nei  mammiferi  ed  è,  infatti,  classificato    come  un  composto  “tossico  per  la  riproduzione”  nell’Unione  Europea.  Da  oltre  50  anni  è  riconosciuta  la  sua  tossicità  sullo  sviluppo  del  sistema  riproduttivo  maschile  (Park  et  al.  2002),  in  particolare  riguardo  il  MEHP,  composto  che  si  forma  nel  corpo  come  metabolita  del  DEHP,  che  sembra  avere  un  impatto  sullo   sviluppo,   sul   metabolismo   ormonali,   sulle   funzioni   epatiche   e   su   quelle   immunitarie   (Dalgaard   et   al.   2001,   Wong   e   Gill   2002).   Studi   recenti   hanno   riconfermato la tossicità per il sistema riproduttivo di altri ftalati in uso comune, inclusi il  butilbenzilftalato  (BBP)  e  il  dibutilftalato  (DBP)  (Ema  e  Miyawaki  2002,  Mylchreest  et al. 2002). Come per il DEHP, il DBP viene classificato in Europa come “tossico per la riproduzione”.

Ftalati e alterazioni

neurocomportamentali

Questo importante studio sull'associazione, tra assunzione di ftalati durante la gravidanza e neurocoportamento dei bambini nascituri ha evidenziato, oltre alla riduzione androginina, anche molte altre alterazioni comportamentali:
disattenzione, violazione delle regole, problemi somatici, comportamenti oppositivi.. Gli studi suggeriscono che le concentrazioni nel metabolita ftalato possono essere associate con prontezza di riflessi, controllo motorio, l'eccitazione e altri comportamenti.
Questo interferente endocrino comporta anche una alterazione della funzione del sistema della tiroide (Engel et al. 2010). Negli esseri umani, gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo cruciale nel neurosviluppo (Miller et al. 2009), in linea con la constatazione che i disturbi della tiroide congeniti sono legati a deficit dello sviluppo neurologico nei bambini (Oerbeck et al. 2003)
Le concentrazioni urinarie di metaboliti DEHP erano inversamente associate a misure della tiroide nel siero, tra tiroxina totale e libero, triiodotironina totale, e tireoglobulina, in un'analisi dei dati provenienti da adulti e partecipanti adolescenti in 2007-2008 US NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) (Meeker e Ferguson 2011).

Prenatal Phthalate Exposures and Neurobehavioral Development Scores in Boys and Girls at 6–10 Years of Age
Roni W. Kobrosly,1 Sarah Evans,1 Amir Miodovnik,1 Emily S. Barrett,2 Sally W. Thurston,3 Antonia M. Calafat,4 and Shanna H. Swan1 http://ehp.niehs.nih.gov/1307063/

Abbiamo esaminato le associazioni tra le concentrazioni urinarie prenatale di metaboliti del ftalato e  punteggi neurocoportamentali tra i bambini. Metodi: abbiamo misurato le concentrazioni del metabolita di ftalato in campioni di urina da 153  partecipanti incinte allo studio per le Future famiglie, uno studio di coorte multicentrico. Le madri hanno completato la Checklist di comportamento del bambino quando i bambini avevao raggiunto i 6 – 10 anni di età. Abbiamo stimato specifice associazioni  le concentrazioni di ftalati e comportamento  utilizzando molteplici modelli di interazione di regressione. Risultati: In ragazzi, le concentrazioni di ftalato di monoisobutyl sono state associate con punteggi più alti per la disattenzione (β = 0.27; 95% CI: 0.04, 0.50), violazione delle regole di comportamento (β = 0.20; 95% CI: 0.01, 0,38), aggressione (β = 0.34; 95% CI: 0,59, 0,09) e problemi di condotta (β = 0,39; 95% CI: 0.20, 0.58), mentre la somma molare dei metaboliti del ftalato di di(2-ethylhexyl) è stata associata con punteggi più alti per problemi somatici (β = 0.15; 95% CI : 0.03, 0,28). Più alte concentrazioni di ftalato di monobenzyl sono state associate con punteggi più alti per comportamento oppositivo (β = 0.16; 95% CI: 0.01, 0.32) e problemi di condotta (β = 0.21; 95% CI: 0.06, 0.37) nei ragazzi, ma con punteggi di ansia ridotta in ragazze (β = –0.20; 95% CI: –0.39, –0.01). In generale, le associazioni sopra riportate erano vicino al nulla tra le ragazze.
Molte altre sono le complicazioni derivate dall'esposizione a ftalati fra cui anche asma.

Gli ftalati non sono gli unici interferenti endocrini.


Letture di approfondimento
Prenatal Phthalate Exposures and Neurobehavioral Development Scores in Boys and Girls at 6–10 Years of Age

Prenatal Exposure to Phthalates and Infant Development at 6 Months: Prospective Mothers and Children’s Environmental Health (MOCEH)

Study
Phthalate Excretion Pattern and Testicular Function: A Study of 881 Healthy Danish Men

Molti altri articoli qui 

Rischio cumulativo


http://dels.nas.edu/resources/static-assets/materials-based-on-reports/reports-in-brief/phthalates_final.pdf

Concentrandosi esclusivamente sugli ftalati escludendo altri antiandrogeni nella valutazione del rischio sarebbe artificiale e potrebbe seriamente sottovalutare il rischio cumulativo.
Importante inoltre valutare l'esposizione multipla  a Ftalati.

Gli ftalati sono utilizzati in una grande varietà di prodotti, compresi i cosmetici, prodotti per la cura personale, farmaci, dispositivi medici, giocattoli per bambini, imballaggi alimentari, prodotti per la pulizia e costruzione  di materiali. Le persone possono essere esposti agli ftalati attraverso l'ingestione, inalazione, assorbimento attraverso la pelle, o somministrazione parenterale (che si verifica con l'uso di alcuni dispositivi medici).
Studi hanno documentato simultanea l'esposizione a più ftalati nella popolazione, compresi i bambini e gli adulti.
Studi, come visto in precedenza, dimostrano come questi interferenti attraversino la placenta e siano misurati nel liquido amniotico, entrando in contatto diretto con feto.
Quindi non solo esposizioni multiple, ma sono state dimostrate esposizioni multiple in tutte le fasi della vita.


Dove si trovano gli ftalati

 Gli ftalati sono sostanze chimiche utilizzate per ammorbidire la plastica.  Non sono però  legati chimicamente nella plastica e possono quindi staccarsi facilmente, finendo negli alimenti, nell'acqua potabile, nell'aria o sulla pelle. Recenti studi hanno dimostrato che la principale fonte di esposizione umana ai due ftalati causano maggiori preoccupazioni (DEHP e DBP) è attraverso il cibo.
 Secondo la ricerca, pubblicata sulla rivista Environmental Health, le carni confezionate, in particolare il pollame, il latte intero, la panna, le margarine e alcuni oli da cucina contengono alte concentrazioni di queste sostanze pericolose.
Gli studiosi ipotizzano che gli ftalati possano migrare dai materiali in PVC come i tubi utilizzati nel processo di mungitura, i film per l’imballaggio alimentare, i guanti utilizzati nella preparazione degli alimenti, i nastri trasportatori. Questi composti si trovano anche negli inchiostri da stampa e negli adesivi sugli involucri alimentari.

Gli ftalati si trovano anche nei profumi, per renderli più persistenti, il nostro senso li percepisce come "odore di nuovo"ad esempio quando acquistiamo un'auto.

Gli ftalati si trovano anche in vinile e tubi in plastica, prodotti per la casa, e molti prodotti per la cura personale come saponi e lozioni.

La  presenza  di  ftalati  nei  giocattoli  e  il  conseguente  ritiro  dal  commercio  in  vari  Paesi  europei  viene segnalato sistematicamente nel sistema RAPEX a partire dal 2005. Nel  2011  essi  hanno  rappresentato  il 27% delle notifiche totali relative ai giocattoli.
Famosa è la presenza di ftalati nelle maschere di carnevale, ma molti altri articoli sono soggetti a questo rischio: attrezzature gonfiabili, gli articoli  di  cartoleria  per  la  scuola,  accattivanti,  colorati,  profumati, possono  contenere ftalati: matite, pennarelli, plastilina colorata, gomme per cancellare, zainetti, astucci etc.
 Persino  le bambole possono  essere  pericolose, quando  contengono i  livelli  di  DEHP  che  possono variare dallo 0,2% (doppio del livello massimo consentito) al 38% (389% in più  del livello massimo consentito).

Ministero della Salute
Attenzione agli ftalati Difendiamo i nostri bambini


La questione è stata anche affrontata in una recente riunione a Bruxelles della  rete  della  sicurezza  dei  consumatori  (Consumer  Safety  Network),  occasione  in  cui  la Repubblica Ceca ha presentato un documento tecnico da cui sono tratte le immagini e i dati riportati di seguito.

 Sono sostanze tossiche per la riproduzione,soggette a restrizione  europea: il
loro utilizzo  non  è  consentito a concentrazioni superiori allo 0,1%, né nei giocattoli, né negli   articoli   destinati   all'infanzia;
In  Europa  sono  prodotti  in  grandissima  quantità,  circa  un  milione  di  tonnellate  l’anno,  ad  uso  quasi  esclusivamente interno all’Unione.
Ci può essere notevole variabilità nelle concentrazioni di ftalati all'interno di gruppi di alimenti in base alla regione di produzione alimentare, l'elaborazione di pratiche, presenza ed il tipo di imballaggio e dei lipidi contenuti . Con un mercato sempre più globale,  contaminazione da ftalato è un problema di sicurezza alimentare che attraversa i confini internazionali.

Come proteggersi dagli ftalati

I ricercatori hanno stilato una serie di consigli per ridurre al minimo l’esposizione dei bambini: acquistare prodotti a basso contenuto di grassi, come latte scremato e formaggi “magri”; evitare panna, latte intero e carni grasse. Acquistare frutta e verdura fresche o congelate. Evitare cibi in scatola e trasformati. Ridurre al minimo l’uso di prodotti per la cura personale che contengono ftalati (ad esempio le creme cosmetiche). Utilizzare vetro, acciaio inossidabile, ceramica o legno per conservare alimenti invece di materie plastiche; non utilizzare materie plastiche in policarbonato per contenere liquidi caldi. Ridurre al minimo l’acquisto di prodotti che contengono sostanze chimiche. Togliere le scarpe prima di entrare in casa per evitare di introdurre polvere contaminata da sostanze chimiche; mantenere tappeti e davanzali puliti.
















Alcune fonti citate

 https://www.sciencedaily.com/releases/2009/11/091116085040.htm
 https://www.urmc.rochester.edu/news/story/2689/pilot-study-relates-phthalate-exposure-to-less-masculine-play-by-boys.aspx
 http://dels.nas.edu/resources/static-assets/materials-based-on-reports/reports-in-brief/phthalates_final.pdf
http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_opuscoliPoster_151_allegato.pdf
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1280357/
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1280357/#b16-ehp0113-a00504
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2775531/
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2874619/
 http://ehp.niehs.nih.gov/1307063/
 http://ehjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-069X-13-43
 http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_opuscoliPoster_130_allegato.pdf
 http://www.greenpeace.org/italy/Global/italy/file/2012/toxics/compostichimici.pdf

Moore KL, Persaud TVN. 2003. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. 7th ed. Philadelphia:Saunders.
Zoeller RT, Crofton KM. 2000. Thyroid hormone action in fetal brain development and potential for disruption by environmental chemicals. Neurotoxicology 21(6):935–945.
Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure.
Swan SH, Main KM, Liu F, Stewart SL, Kruse RL, Calafat AM, Mao CS, Redmon JB, Ternand CL, Sullivan S, Teague JL, Study for Future Families Research Team
Environ Health Perspect. 2005 Aug; 113(8):1056-61.


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